Im Gegensatz zu normalen Abbruchblutungen am Ende eines ovulatorischen Zyklus, die aus Spiralarterien hervorgehen, sind Blutungsstörungen unter Gestagen-Mono-Präparaten anderen Ursprungs. Sie gehen zurück auf fokale Blutungen aus strukturell veränderten dilatierten und fragilen endometrialen Mikrogefäßen. Eine Arbeitsgruppe aus den USA hat in einer in-vitro-Studie versucht die genaue Pathogenese dieser Blutungen nachzuvollziehen, um ggf. therapeutische Ansätze entwickeln zu können (John P. Shapiro et al. Thrombin impairs human endometrial endothelial angiogenesis; implications for progestin-only contraceptive-induced abnormal uterine bleeding. Contraception, im Druck). Ihre Schlussfolgerungen sind, dass eine dauerhafte Gestagen-Mono-Therapie die Produktion von Thrombin aus dezidualisierten endometrialen Stromazellen anregt. Thrombin, das eigentlich durch die Spaltung von Fibrinogen zu Fibrin blutstillend wirken sollte bindet an Protease-aktivierte Rezeptoren in den dezidualisierten Stromazellen und fördert autokrin bzw. parakrin die Produktion von Matrix-Metalloproteinasen (3 und 9) sowie die Expression von Chondroitin-Sulfat-Proteoglykan 4 (CSPG4). Die Matrix-Metalloproteinasen wiederum spalten CSPG4 und diese Spaltprodukte stören die Zell-Zell-Kontakte der Perizyten – die die Gefäße umgebenden Zellen – was quasi zu porösen Gefäßen und nachfolgend zu den Blutungen führt. Den direkten therapeutischen Ansatz können die Autoren daraus nicht ableiten bzw. beweisen – sie postulieren aber, dass thrombin-blockierende Arzneimittel ggf. zum Einsatz kommen könnten und schlagen Studien mit Medikamenten wie Dabigatran oder Etexilat vor, die genau diese thrombin-blockierende Wirkung hätten. Ihr Michael Ludwig

Das Alter einer Frau limitiert ihre Konzeptionschancen und die Chancen auf ein lebendgeborenes Kind – nicht nur unter natürlichen Bedingungen sondern auch im Rahmen der assistierten Reproduktion. Seit vielen Jahren gibt es Bemühungen im Rahmen der assistierten Reproduktion durch Untersuchung der Chromosomen der Embryonen diejenigen zu identifizieren, die euploid sind und insofern die besten Implantationschancen haben (Präimplantations-Aneuploidie-Screening). Mittlerweile ist es mit modernen molekular-zytogenetischen Methoden möglich alle Chromosomen zu bzgl. numerischer Aberrationen zu beurteilen. In der Fachzeitschrift Fertility & Sterility erscheinen demnächst zwei Publikationen dazu, eine beschäftigt sich mit einer prospektiven, randomisierten Studie an 38-41jährigen Patientinnen (Carmen Rubio et al. In vitro fertilization with preimplantation genetic diagnosis for aneuploidies in advanced maternal age: a randomized, controlled study. Fertility & Sterility, im Druck) und die andere mit Beobachtungsdaten eines europäischen Konsortiums (Filippo Maria Ubaldi et al. Preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy testing inwomen older than 44 years: a multicenter experience. Fertility & Sterility, im Druck). Letztere ist bedingt verwertbar, wie alle Beobachtungsstudien ohne Kontrollgruppe, und favorisiert das Screening bei Patientinnen oberhalb von 44 Jahren. Die prospektive, randomisierte Studie schloss 100 Zyklen mit einem Screening und 105 ohne ein. Ausgeschlossen wurden u.a. Patientinnen, die nur 5 Eizellen oder weniger hatten. Durch das Screening wurde nur in 68% der Zyklen nach einem Screening ein Transfer durchgeführt, eben weil keine euploiden Embryonen zur Verfügung standen, ansonsten waren es 90,5%. Während die klinische Schwangerschaftsrate pro Patientin nicht unterschiedlich war war die Abortrate signifkant reduziert (2,7% vs. 39,0%), somit stieg auch die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburte pro Patientin nach einem Screening signifikant (44% vs. 24,8%). Praktisch bedeutet das, dass man eine intensive Form des Aneuploidie-Screenings bei ausgesuchten (älteren) Patientinnen durchaus überlegen sollte. Wichtig ist aber, dass es sich tatsächlich um ein komplettes Screening aller Chromosomen handelt und nicht um eine begrenzte Betrachtung. Was man daraus nicht schließen sollte und meiner Meinung auch nicht schließen kann ist, dass man grundsätzlich bei Frauen jenseits eines bestimmten Alters durch eine IVF-Therapie mit Aneuploidiescreening eine höhere Wahrscheinlichkeit auf eine Geburt hätte als mit dem Versuch einer Spontankonzeption. Die Aussage der randomisierten Studie betrifft Kinderwunschpatientinnen mit einer anderweitigen Pathologie im Alter von 38-41 Jahren! Ihr Michael Ludwig

Zwillinge von US-Leihmutter: Deutsche Eheleute dürfen nicht Eltern sein - SPIEGEL ONLINE - Panorama

Gestern ging es bereits quer durch die Presse: Zwillinge, die in den USA nach einer Leihmutterschaft geboren worden sind, werden nicht als die eigenen Kinder in Deutschland anerkannt (http://www.spiegel.de/panorama/justiz/braunschweig-gericht-erkennt-vertrag-ueber-leihmutterschaft-im-ausland-nicht-an-a-1144138.html). Grundsätzlich ist die Leihmutterschaft ein ethisch und medizinisch schwieriges Thema, in Einzelfällen mag sie vertretbar sein. Das Urteil zeigt aber einmal mehr, dass die rechtliche Situation extrem kompliziert ist. Ihr Michael Ludwig

Das erhöhte Risiko für eine Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinome bei Frauen mit einem PCO-Syndrom ist möglicherweise nicht nur Folge der chronischen Anovulation sondern auch einer veränderten Expression von Progesteronrezeptoren im Endometrium (Mariana Paulson et al. (2017) Progesterone Receptors and Proliferation of the Endometrium in Obese Women With Polycystic Ovary Syndrome—A Lifestyle Intervention Study. Journal Endocrinology & Metabolism 102: 1244–1253). Die Autoren führten ihre Studie durch, da ältere Daten darauf hinwiesen, dass das Endometrium von Frauen mit einem PCO-Syndrom weniger gut auf Progesteron anspricht. Sie untersuchten eine Gruppe von 20 Frauen mit PCO-Syndrom und Anovulation sowie 10 Frauen mit demselben BMI (> 27 kg/m2) aber regelmäßigen Zyklen. Die Frauen in der PCO-Syndrom-Gruppe wurden vor und nach einer Lebensstilintervention untersucht. Diese lief über 3 Monate und beinhaltete eine individuelle Ernährungsberatung mit einer low-carb-Diät sowie einer Förderung körperlicher Aktivität. Folge der Lebensstilintervention war eine Gewichtsreduktion um ca. 5%, 6 von 18 Frauen, die diese komplettierten, hatten ovulatorische Zyklen. Die Autoren zeigten in ihren molekular-histologischen und immuno-histologischen Untersuchungen von Endometriumbiopsien, dass sich das Expressionsmuster von Progesteron-Rezeptoren in ovulatorischen Zyklen zum Positiven veränderte und gegenüber der Ausgangssituation teilweise keinen Unterschied mehr zu den Kontrollen zeigte. Insofern verbesserte die erfolgreiche Lebensstilintervention die Progesteronrezeptor-Expression konnte sie aber nicht ganz zu einem unauffälligen Bild verändern. Die Autoren sehen insofern ihre initial in diesem Beitrag formulierte These bestätigt, dass die Anovulation ein verändertes Progesteron-Rezeptor-Muster im Endometrium fördert und damit zu dem erhöhten Risiko einer Hyperplasie und von Endometriumkarzinomen beiträgt.

Frontal 21 vom 11. April 2017

Auf Frontal21 lief vorgestern, 11. April, ein Beitrag zur Mirena (https://www.zdf.de/politik/frontal-21/frontal-21-vom-11-april-2017-100.html). Zu Wort kamen Frauen, die erhebliche Beschwerden hatten, während sie die Mirena trugen. Berichtet wird über Sarkoidose, Sinus-Venen-Thrombose, Pseudotumor cerebri als Nebenwirkungen von Levonorgestrel. Bereits im Juli 2016 gab es in derselben Sendung einen Beitrag, in dem auch über Brustkrebs, Eileiterschwangerschaften, Gebärmutterperforationen und Eierstockzysten als Tumorvorstufe berichtet wurde. Beide Beiträge beschäftigen sich auch mit der Vermutung, dass psychiatrische Erkrankungen signifikant häufiger auftreten. Was ist dran an diesen „Fakten“? Rein wissenschaftlich, nichts. Keine Studien, die derartiges berichten. Bzgl. des Thromboserisikos kann man heute bewiesener Maßen davon ausgehen, dass dies definitiv nicht erhöht ist. Tumore an Brust und Ovarien treten nicht häufiger auf. Allerdings ist bekannt und sollte definitiv Bestandteil eines jeden Beratungsgesprächs sein, dass Eierstockzysten häufiger auftreten, v.a. in den ersten Monaten und 1-2 Jahren – dies ist ein parakriner Effekt des Levonorgestrels, der zu anovulatorischen Zyklen führt. Jaydess und in Zukunft Kayleena haben diese Nebenwirkung seltener bzw. dies ist nicht häufiger zu erwarten als in unbehandelten Zyklen. Kommt es zu mehr Eileiterschwangerschaften? Laut umfangreichen Datensammlungen: nein. Dies gilt v.a., wenn man bedenkt, dass grundsätzlich sowieso kaum Schwangerschaften unter einer Mirena eintreten. Was also ist dran, an diesem Fernsehbeitrag? Es mag durchaus sein, dass einzelne Frauen unter einer Mirena außergewöhnliche unerwünschte Wirkungen erleben, das kann niemand bestreiten. Grundsätzlich, das sage ich Patientinnen schon viele Jahre, können im Einzelfall Hormone immer für die absonderlichsten Dinge verantwortlich sein. Im Großen und Ganzen aber sprechen alle vorliegenden Daten dagegen, dass die Mirena regelmäßig und häufig zu solch erheblichen Nebenwirkungen führt, wie in dem Beitrag dargestellt. Leider wurde bei Frontal 21 gleich noch ein Levonorgestrel-Implantat aufgegriffen – Jadelle – das zu häufigen Blutungsstörungen führt. Nun überrascht das wiederum niemanden – das kennen wir von Implanon auch so, das wiederum enthält ein anderes Gestagen. Patientinnen werden zitiert, die bedauern, dass sie die 3-Monats-Spritze nicht mehr anwenden, da sei es nicht zu Blutungsstörungen gekommen. Nein, gewiss nicht, dafür gibt es ein signifikant erhöhtes Risiko für Osteoporose und bei mehrjähriger Anwendung für Frakturen. Es gibt kein Arzneimittel und insofern auch kein Hormonpräparat, das nur Vorteile hätte und keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Hier ging es aber eher darum – schien mir – die angebliche Profitgier des Bayer-Konzerns in den Vordergrund zu stellen und nicht, sich sachlich mit nachgewiesenen Nebenwirkungen von Mirena auseinander zu setzen. Eines ist sicher: Nach diesem Beitrag werden zahlreiche Mirena-Anwenderinnen ihre aktuellen Beschwerden – egal was – auf die Mirena projizieren. Sie werden darüber in Foren und sozialen Medien berichten, andere werden das bestätigen – denn es gibt viele Mirena-Anwenderinnen und insofern auch viele, die zufällig auch andere Beschwerden haben – und schon gibt es bestätigte Hinweise darauf, dass mehrere Mirena-Anwenderinnen dieselben Beschwerden haben. Leider melden sich die nicht zu Wort, die keine Beschwerden haben und maximal von diesem Präparat bzgl. der hohen kontrazeptiven Sicherheit, der guten Blutungskontrolle und ggf. auch einer lokalen Wirkung auf eine Endometriose bzw. Dysmenorrhoe profitieren. Ihr Michael Ludwig

Eine Beobachtungsstudie berichtet anhand einer Subgruppe von 1.167 Frauen, die die Verhütung mit einem kombinierten Kontrazeptivum beendeten, dass innerhalb von 2 Jahren 89% konzipierten (Clare Barnetta et al. (2017) Fertility and combined oral contraceptives – unintended pregnancies and planned pregnancies following oral contraceptive use – results from the INAS-SCORE study. The European Journal of contraception & reproductive health care 22: 17 – 23). Dies unterstreicht die bekannte Beobachtung, dass die Fertilität durch die Einnahme eines kombinierten Kontrazeptivums nicht eingeschränkt wird. Ihr Michael Ludwig

Eine nicht ganz alltägliche Situation: Ihre Patientin berichtet über ihren Kinderwunsch und erzählt, dass bei ihrem Ehemann ein Klinefelter-Syndrom besteht (Karyotyp 47, XXY). Der Mann ist azoosperm. Man geht davon aus, dass ein Klinefelter-Syndrom bei etwa jeder 500. bis 700. neugeborenen Jungen zu finden ist – also nicht alltäglich aber auch keine absolute Rarität. Laut einer aktuellen Meta-Analyse der weltweiten Datenlage kann man davon ausgehen, dass dennoch bei diesen Männern in etwas über 40% der Fälle operativ Spermien aus dem Hoden gewonnen werden können (sog. TESE, testicular sperm extraction). Die Lebendgeburtenrate liegt bei etwa 45% (Giovanni Corona et al. Sperm recovery and ICSI outcomes in Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update, im Druck). Da an vor 25 Jahren diesen Männer noch gar nicht helfen konnte – vor Entwicklung der ICSI-Technik – ist dies ein bemerkenswerter Fortschritt! Ihr Michael Ludwig

Eine Studie zur Compliance führten Autoren anhand von Daten zu den Inhaltsstoffen in gebrauchten NuvaRingen durch (Richard E. Haaland et al. Residual Hormone Levels in Used Contraceptive Rings as a Measurement of Adherence to Vaginal Ring Use. Contraception, im Druck). Als Referenzgruppe dienten die Rest-Daten von Etonogestrel und Ethinylöstradiol einer Gruppe von 16 Probandinnen. Diese wurden verglichen zu den Hormondaten von 26 Ringen. 21 dieser 26 Ringe (81%) zeigten vergleichbare Hormonkonzentrationen zu der Referenzpopulation. Die restlichen 5 hatten Werte wie in ungebrauchten Ringen oder zumindest Werte, die auf eine geringere Anwendung hindeuteten. Ein weiterer Beleg dafür, dass die Compliance bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva – auch längerwirksamer wie dem NuvaRing eine kritische Frage bei der Beurteilung der kontrazeptiven Sicherheit sein kann. Ihr Michael Ludwig

Am 30. März erschien im New Englang Journal of Medicine eine registerbasierte Kohortenstudie aus Dänemark, die die Sicherheit einer (zufälligen) HPV-Impfung in der Schwangerschaft untersucht hat (Nikolai M. Scheller et al. (2017) Quadrivalent HPV Vaccination and the Risk of Adverse Pregnancy Outcomes. 376: 1223 – 1233). Erfasst wurden Schwangere, bei denen in Unkenntnis einer Schwangerschaft eine HPV-Impfung im 1. Trimester erfolgt war. 1.665 Schwangerschaften wurden identifiziert. Beurteilt wurden die Schwangerschaftsverläufe und die Gesundheit der geborenen Kinder. Man fand keinen Einfluss, unabhängig davon, welcher Parameter untersucht wurde. Ihr Michael Ludwig

Eine Frage, die auch in der täglichen Praxis gelegentlich gestellt wird ist die nach der Schwangerschaftschance nach bislang vergeblichen IVF/ICSI-Behandlungen. Eine besondere Gruppe dabei sind die Patientinnen, die bislang nicht gut im Rahmen der Behandlung reagiert haben, sogenannte „low responder“. Diese werden nach den Bologna-Kriterien als solche beurteilt. Eine retrospektive Analyse hat nun geprüft, wie hoch die Chance auf eine Lebendgeburt bei 821 solcher low responder bei weiteren IVF/ICSI-Behandlungen war (Gurkan Bozdag et al. Live birth rates in various subgroups of poor ovarian responders fulfilling the Bologna criteria. Reproductive Biomedicine Online, im Druck). Dies waren zumeist Frauen jenseits des 40. Geburtstags, die entweder wenige Eizellen in vorangehenden Zyklen hatten (maximal 3) oder einen geringen antralen Follikelcount aufwiesen (< 7). Die Lebendgeburtenrate bei weiteren Zyklen lag mit 2,3% am niedrigsten bei denjenigen, die mindestens 40 Jahre alt waren, bereits in vorangehenden Zyklen wenige Eizellen gewinnen ließen und einen niedrigen antralen Follikelcount hatten. Die Lebendgeburtenrate bei weiteren Zyklen lag am höchsten mit 8,7% bei denjenigen, die unter 40 Jahren alt waren aber anamnestisch eine low response durch wenige Eizellen und einen niedrigen antralen Follikelcount gezeigt hatten. Auch bei diesem Kinderwunschkollektiv ist insofern eine individualisierte Beratung möglich. Ihr Michael Ludwig

Bereits vor einigen Monaten erschien eine umfangreiche Analyse zum Perforationsrisiko von IUDs, Kupfer- und Levonorgestrel-Präparaten. Nun wurde diese Datenbank von über 60.000 Frauen re-analysiert (Klaas Heinemann et al. IUD use among parous women and risk of uterine perforation: a secondary analysis. Contraception, im Druck). Dabei bestätigte sich, dass das höchste Perforationsrisiko innerhalb von 36 Wochen post partum bei stillenden Frauen besteht (pro 1.000 Einlagen 4,8 Perforationen, 95% KI 3,2 – 6,9). Das Risiko für Stillende war um den Faktor 7,7fach höher als bei Nicht-Stilllenden (95% KI 4,6 – 12,9). Ihr Michael Ludwig

Die pharmakokinetischen Daten von Evra wurden über eine 12wöchige kontinuierliche Anwendung – also 12maligem Wechsel – untersucht (Antonella F. Lavelanet et al. The Pharmacokinetics of 12-week Continuous Contraceptive Patch Use. Contraception, im Druck). Während das Gestagen (Norelgestromin) über die Zeit relative stabil blieb kame es zu einer langsamen Akkumulation von Ethinylöstradiol. Dies korrelierte mit klinischen Beschwerden wie Blutungesstörungen und Mastodynien. Es spricht insofern nichts dagegen ein Kontrazeptionspflaster wie Evra im Langzyklus zu nutzen – bei Beschwerden sollte man wegen des genannten Akkumulationseffekts eine Pause einlegen. Ihr Michael Ludwig